华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会

无效宣告请求审查决定

一、案由

本无效宣告请求涉及国家知识产权局于1998年9月30日授权公告、申请日为1993年1月18日、名称为“苦黄注射液的制备方法”的第93110551.X号发明专利（下称本专利），本专利的专利权人为江苏省人民医院，本专利授权公告的权利要求如下：

“1、一种苦黄注射液的制备方法，由柴胡饮片、茵陈饮片、苦参饮片、大黄饮片和大青叶饮片制备，甲液取茵陈饮片250-300克，柴胡饮片250-300克加水蒸馏，收集蒸馏液再重蒸馏制得，其特征在于乙液取大黄饮片100-250克加蒸馏水蒸煮、浓缩，用乙醇处理；丙液取苦参饮片80-100克、大青叶饮片180-200克和甲液茵陈饮片、柴胡饮片药渣加蒸馏水蒸煮、过滤、浓缩，用乙醇处理；将乙液与丙液合并，加注射水、冷藏、过滤、脱炭、过滤、浓缩、再加甲液和注射水、吐温－80，调PH至7.5－8.5，制成针剂。

2、根据权利要求1所述的苦黄注射液的制备方法，其特征在于乙液用乙醇处理3次。

3、根据权利要求1或2所述的苦黄注射液的制备方法，其特征在于丙液用乙醇处理3次。

4、一种苦黄注射液的制备方法，由柴胡饮片、茵陈饮片、苦参饮片、大黄饮片和大青叶饮片制备，甲液取茵陈饮片250-300克，柴胡饮片250-300克加水蒸馏，收集蒸馏液再重蒸馏制得，其特征在于乙液取大黄饮片100-250克加蒸馏水蒸煮、浓缩，用乙醇处理；丙液取苦参饮片80-100克、大青叶饮片180-200克和甲液茵陈饮片、柴胡饮片药渣加蒸馏水蒸煮、过滤、浓缩，用乙醇处理；乙液和丙液分别加注射水、冷藏、过滤、再合并脱炭、过滤、浓缩；再加甲液和注射水、吐温－80，调PH至7.5－8.5，制成针剂。

5、根据权利要求4所述的苦黄注射液的制备方法，其特征在于乙液用乙醇处理3次。

6、根据权利要求4或5所述的苦黄注射液的制备方法，其特征在于丙液用乙醇处理3次。”

2002年11月11日，中国远大集团公司（以下称请求人）针对该专利权向国家知识产权局专利复审委员会提出无效宣告请求，其理由是本专利不符合专利法第22条第2款关于新颖性和第22条第3款关于创造性的规定。请求人同时提交了下列对比文件：

1．《医院制剂规范》，南京市卫生局编，封面、出版信息页、前言、第20－25、39－40页复印件，共11页（以下称对比文件1），南京大学出版社1989年9月第1版。

2．《江苏医药》1978年第3期，封面、出版信息页、第3－7页复印件，共7页，江苏人民出版社1978年3月出版（以下称对比文件2）。

3．《江苏医药》1979年第8期，封面、出版信息页、第9页复印件，共3页，江苏人民出版社1979年8月出版（以下称对比文件3）。

4．《科研资料选编》1977年第2期，131－133页复印件，共3页（下称对比文件4）。

请求人认为，权利要求1－3、5－6的技术方案已由对比文件1公开，丧失新颖性；相对于对比文件3和4，权利要求1和4没有创造性，且由于对比文件4也公开了乙液醇处理过程为3次，所以权利要求2、3、5和6均不具有新颖性和创造性；此外，结合对比文件1、2、3，权利要求1－6均没有创造性。

经形式审查合格后，专利复审委员会受理了该无效宣告请求案，并于2002年11月12日向双方当事人发出了《无效宣告请求受理通知书》，并将《宣告专利权无效请求书》及其他有关文件的副本转送给被请求人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效请求案进行审理。

2002年12月26日，专利权人江苏省人民医院(下称被请求人)针对该无效宣告请求陈述了意见。被请求人认为，本专利符合专利法第22条第2款和第3款的规定。为证明其主张的事实，被请求人同时提交了以下证据：

证据1．江苏省药品检验所检验报告书（副本），报告书号：76（121）号，复印件，共1页。意图证明1976年试制出的苦黄注射液质量差，澄明度和刺激性不合格。

证据2．关于苦黄注射液未能进行对家犬长期毒性试验的一些说明，苏州医学院药理学教研室，复印件，共1页。意图证明苦黄注射液刺激性大，无法进行长期毒性试验。

证据3．补充新药临床研究生产申报资料的通知，（1991）卫药审办字第050号，卫生部药品审评办公室，复印件，共1页。意图证明苦黄注射液质量不稳定，安全性差。

被请求人认为，对比文件1未公开权利要求1、4的用料配比量、蒸馏提取、醇处理、水处理、活性炭处理和配液，本专利的权利要求具备新颖性和创造性。

2003年6月6日，合议组向双方当事人发出了口头审理通知书，拟定于2003年7月24日就该无效宣告请求进行口头审理，并就无效宣告请求的事实和理由进行调查，同时将被请求人于2002年12月26日提交的意见陈述书及其附件的副本转送给请求人。

2003年7月24日，口头审理如期举行，双方当事人均参加了口头审理。双方当事人对对方当事人出庭人员的身份无异议，对合议组成员均不申请回避。口头审理中，请求人当庭声明放弃以新颖性作为无效宣告请求的理由，放弃对比文件4作为无效宣告请求的证据。请求人对对比文件1－3进行了特征分析，并指定对比文件1作为最接近对比文件，以对比文件1结合对比文件3说明本专利权利要求1－6不具备专利法第22条第3款规定的创造性。

被请求人对请求人提交的证据的真实性没有异议。被请求人就请求人所提出的无效宣告请求的理由和证据当庭进行了陈述。被请求人认为，权利要求1－6所描述的技术特征与对比文件1相比，制剂配方用料不同，甲液的处理不同，乙液、丙液及合并后的制备方法及工艺流程不同，吐温-80的作用不同并且不引起溶血。此外，权利要求1－6的配液pH值和冷藏步骤能够提高注射液的质量稳定性和澄明度。

口头审理中，合议组还就本专利权利要求1－6的技术方案与对比文件3之间的区别进行了调查。

被请求人为证明其主张的事实，当庭又提供了以下十二份证据：

证据4．处方与制备工艺，复印件，共7页。意图证明减少苦黄注射液配方中苦参、大黄、大青叶的用量，所得制剂效果与原方基本一致；醇调pH工艺除杂质可提高注射液澄明度；大黄应当单独提取。

证据5．苦黄注射液制剂处方设计研究（摘要），南京医学院第一附属医院，复印件，共5页。意图证明降低苦黄注射液配方中苦参、大黄、大青叶的用量，所得制剂疗效不变。

证据6．苦黄I苦参碱含量测定及药材用量研究，彭朋，复印件，共13页。意图证明苦黄注射液中苦参的用量减量20%能减少杂质、提高注射液的澄明度。

证据 7．专题报告，复印件，共6页。意图证明投料量减少，杂质相应减少。

证据8．江苏省药品检验所检验报告书（副本），报告书号：76（121）号，复印件，共1页。意图证明1976年试制出的苦黄注射液质量差，澄明度和刺激性不合格（同上文所述证据1）。

证据9－1．苦黄注射液长期毒性试验报告，苏州医学院药理学教研室、药物实验室，第1页复印件，共1页。意图证明苏州医学院药理学教研室、药物实验室进行过苦黄注射液长期毒性试验。

证据9－2．关于苦黄注射液未能进行对家犬长期毒性试验的一些说明，苏州医学院药理学教研室，复印件，共1页。意图证明苦黄注射液刺激性大，无法进行长期毒性试验（同上文所述证据2）。

证据10．家犬静注苦黄注射液长期毒性观察，苏州医学院，复印件，共3页。意图证明苦黄注射液对家犬无明显的药物毒性作用。

证据11．苦黄注射液对血压的影响，苏州医学院，复印件，共4页。意图证明苦黄注射液（批号920401）对猫及家犬无明显的影响，苦黄注射液（批号880317）对家犬的轻度降压作用，可能是由该药的不同浓度所致。

证据12．苦黄注射液中的化学成分分析，中国药科大学、常熟制药厂，复印件，共5页。意图证明GC－MS能够给出挥发油组成及其相对含量的特征谱图，对控制该制剂中挥发油组成可提供客观依据。

证据13．汇编底稿，复印件，共3页。意图证明苦黄注射液配方的最佳用量以及冷藏静置能提高澄明度。

证据14－1．补充新药临床研究生产申报资料的通知，（1991）卫药审办字第050号，卫生部药品审评办公室，复印件，共1页。意图证明苦黄注射液质量不稳定，安全性差（同上文所述证据3）。

证据14－2．江苏省人民医院、国营常熟制药厂致卫生部药品审评办公室的信函，复印件，共2页。意图证明进行了苦黄注射液的临床试验、药理、急性毒性和长期毒性试验。

证据14－3．苦黄注射液生产工艺改进情况，国营常熟制药厂、江苏省人民医院，复印件，共1页。意图证明苦黄注射液新工艺对提高产品质量，提高有效部位的含量，除尽杂质有进一步保证。

证据14－4．苦黄注射液申报资料的补充说明与汇报，江苏省人民医院，复印件，共3页。意图证明“申报资料2”制备工艺理想。

证据14－5．苦黄注射液中钾离子及不溶性微粒，炽灼残渣等检查，常熟制药厂，复印件，共4页。意图证明新工艺可以达到“稳定性好、无沉淀物、澄明度好的目的”。

证据15．苦黄注射液的体外溶血试验，欧宁，复印件，共3页。意图证明苦黄注射液加吐温－80不溶血。

其中被请求人的证据8与其证据1相同，证据9－2与其证据2相同，证据14－1与其证据3相同。

请求人对被请求人提供的证据进行了质证。请求人对被请求人当庭提交的按照本决定中证据编号的证据4（口头审理记录编号为证据1）、证据5（口头审理记录编号为证据2）、证据6（口头审理记录编号为证据3）、证据7（口头审理记录编号为证据4）、证据11（口头审理记录编号为证据8）、证据13（口头审理记录编号为证据10）和证据15（口头审理记录编号为证据12）的客观性有异议；对证据8（口头审理记录编号为证据5）和证据9－1、9－2（口头审理记录编号为证据6）的关联性有异议；对证据9－1、9－2、证据10（口头审理记录编号为证据7）、证据12（口头审理记录编号为证据9）、证据14－1、14－2、14－3、14－4和14－5（口头审理记录编号为证据11）的真实性有异议，认为没有原件。

随后双方当事人就请求人所提出的无效宣告请求的理由和证据进行了辩论。

经过上述审理程序，合议组经过合议后，认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。

二、决定的理由

1．关于证据

对比文件1－3的公开日均在本专利申请日之前，其上记载的内容均已构成本专利的现有技术。请求人明确表示放弃对比文件4，因此合议组对其不予考虑。

在请求人对于证据9－1、9－2（同上文所述证据2）、10、12、14－1（同上文所述证据3）、14－2、14－3、14－4和14－5的真实性提出异议的情况下，被请求人未提交上述证据复印件的原件与之核对，且无其它证据印证，致使上述证据因真实性无法确认而在本案审理中不能作为有效证据使用。

合议组认为，证据6、7、11、13、15未公开制备方法，没有证明所述的注射液是由本发明的方法制备的，与本案争议的专利性问题没有关联，不予采信；证据4来源不详，证据4、5没有试验时间、地点和试验人，证据8（同上文所述证据1）所述的注射液不是由本发明的方法制备的，它们都是当事人或其委托部门进行的相关试验的试验结果，最多反映了现有产品存在的技术缺陷以及采用一些方法进行改进可以达到的一些技术效果，与证明本专利权利要求1－6请求保护的技术方案创造性没有直接联系，在对方当事人质疑其客观性的情况下，合议组认为证据4、5和8不足以证明按照本专利权利要求方法制备注射液产品具备创造性。

2．关于权利要求1－6的新颖性

请求人明确表示放弃以新颖性作为无效宣告请求的理由，因此合议组不再审查权利要求1－6是否符合专利法第22条第2款的规定。

3．关于权利要求1－6的创造性

专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。

    在对一项权利要求的创造性进行判断时，首先应当在现有技术中确定与该权利要求所述技术方案最接近的技术方案，对上述二技术方案进行特征分析，找出它们之间的区别技术特征，然后根据这些区别技术特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题。接着，从最接近的现有技术和发明实际解决的技术问题出发，判断对所属技术领域的技术人员而言引入这些区别技术特征所形成的该权利要求技术方案是否是显而易见的；同时考察这些区别技术特征的引入是否导致该权利要求技术方案相对于最接近的技术方案产生了意外效果。

对比文件1公开的是一种苦黄注射液的处方、制法，对比文件2公开的是一种苦黄注射剂的处方，对比文件3公开的是一种苦黄注射液的处方和制法。合议组将对比文件1、2和3所述技术方案与独立权利要求1、4所述技术方案进行特征分析并在下表中作如下对比。

由上表的特征分析和比较可以看出，对比文件3所述技术方案与本专利的技术领域相同，公开的发明的技术特征最多，与本专利最为接近，因此，将对比文件3所述技术方案作为本专利最接近的现有技术。

    （1）本专利权利要求1与对比文件3相比，对比文件3所述技术方案与权利要求1所述方案的原料药物相同，对提取液的水处理、冷藏、活性炭处理相同，对茵陈、柴胡挥发油的提取方案相同，前者除大青叶用量之外其它原料药物的用量在后者的范围之内，前者的pH值亦在后者pH值范围之内。两者之间的区别在于：权利要求1的大青叶用量为180-200g，对比文件3的用量为250g；权利要求1将大黄单独提取，对比文件3将大黄与苦参、大青叶、蒸馏后的茵陈药渣和柴胡药渣一起提取；权利要求1在制备的最后配液阶段加入吐温－80，对比文件3先将吐温－80加入到挥发油提取液中。合议组查明，本发明减少大青叶的用量所欲达到的技术效果是减少提取液中大青叶所带来的杂质；将大黄单独提取所欲达到的技术效果是避免大黄中蒽醌类与苦参活性成分生物碱类生成盐，不易损失有效成分，保证了注射剂的稳定性，无沉淀物析出；将吐温－80改为最后配制针剂时加入所欲达到的技术效果是增溶、提高注射液澄明度。上述事实有ZL93110551.X发明专利说明书、对比文件3、口头审理记录表（附页）在卷佐证。

根据上述区别特征所欲达到的技术效果，权利要求1的技术方案实际解决的技术问题在于采取将大黄与苦参、大青叶、蒸馏后的茵陈药渣和柴胡药渣分开提取的方法、调整大青叶的适当用量，以及改变吐温－80的加入时机，以便提高注射液的稳定性和澄明度。由对比文件1可知，权利要求1中将大黄与苦参、大青叶、蒸馏后的茵陈药渣和柴胡药渣分开提取的方法、明显减少大青叶的用量的技术启示已经公开于对比文件1中，它们在对比文件1中所起的作用与其在权利要求1中为解决发明实际解决的技术问题中所起的作用相同。所以，对比文件1给出了将大黄与苦参、大青叶、蒸馏后的茵陈药渣和柴胡药渣分开提取的方法和减少的大青叶用量运用到权利要求1中的技术启示，这对于中药制药领域的普通技术人员而言是显而易见的，无需付出创造性的劳动。吐温－80是制药领域常规的注射剂增溶剂，在不改变制备方法的提取机理、原料、提取条件的情况下，除非对吐温－80加入时机的改变导致整个方法所制备的产品出现了本领域技术人员预料不到的技术效果，否则对于在方法的初期加入还是在方法的末期加入吐温－80作出选择是制药领域中普通技术人员能够不经过创造性劳动可以做到的。虽然被请求人在无效请求审查程序中，主张本发明在配制针剂时加入吐温－80的用量比原工艺减少，确保注射液的澄明度良好。但是，权利要求1中并未具体限定吐温－80的用量，本专利说明书所述技术方案中，1000ml注射液中吐温－80的用量为2克，对比文件3所述方案中，1000ml注射液的吐温80用量为1.25ml。可见，本发明的吐温－80的用量比对比文件3所述方案的吐温－80有所增加，在技术效果方面也没有任何意外性可言。所以，通过改变吐温－80的加入时机对整个技术方案所产生的积极效果是非实质性的。

基于上述分析，本领域普通技术人员在对比文件3所公开的技术方案的指引下，结合对比文件1的技术教导实现权利要求1所述的技术方案是显而易见的。因此，根据专利法第22条第3款的规定，本专利权利要求1不具有创造性。

此外，对比文件1具体公开了大黄煎液分三次乙醇沉淀，苦参、大青叶与茵陈、柴胡药渣煎液三次醇沉，因此，从属权利要求2和3的附加技术特征也已经在对比文件1中予以公开，因而，权利要求2和3分别相对于对比文件3和1的结合而言，同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。

（2）对比文件3所述技术方案与权利要求4所述方案的区别在于：权利要求4的大青叶用量为180-200g，对比文件3的用量为250g；权利要求4将大黄单独提取，对比文件3将大黄与苦参、大青叶、蒸馏后的茵陈药渣和柴胡药渣一起提取；权利要求4的大黄提取液（即乙液）与苦参、大青叶、蒸馏后的茵陈药渣和柴胡药渣提取液（即丙液）分别加注射水、冷藏、过滤；权利要求4在制备的最后配液阶段加入吐温－80，对比文件3先将吐温－80加入到挥发油提取液中。减少大青叶的用量所欲达到的技术效果是的减少提取液中大青叶所带来的杂质；将大黄单独提取所欲达到的技术效果是避免大黄中蒽醌类与苦参活性成分生物碱类生成盐，不易损失有效成分，保证了注射剂的稳定性，无沉淀物析出；乙液、丙液分别加注射水、冷藏的方法所欲达到的技术效果是除去水不溶性物质和杂质；将吐温－80改为最后配制针剂时加入所欲达到的技术效果是增溶、提高注射液澄明度。上述事实有ZL93110551.X发明专利说明书、对比文件3、口头审理记录表（附页）在卷佐证。

根据上述区别特征所欲达到的技术效果，权利要求4的技术方案实际解决的一个技术问题在于采取将大黄与苦参、大青叶、蒸馏后的茵陈药渣和柴胡药渣分开提取的方法、调整大青叶的适当用量，以及改变吐温－80的加入时机，以便提高注射液的稳定性和澄明度。如上所述，对比文件1给出了将大黄与苦参、大青叶、蒸馏后的茵陈药渣和柴胡药渣分开提取的方法和减少的大青叶用量运用到权利要求1中的技术启示，改变吐温－80的加入时机对整个技术方案所产生的积极效果也是非实质性的。权利要求4的技术方案实际解决的另一个技术问题在于在对比文件3公开的方案的基础上，改进对乙液和丙液的水处理方式。将乙液、丙液分别加注射水、冷藏的方法也已经公开于对比文件1中，它们在对比文件1中所起的作用与其在权利要求4中为解决发明实际解决的技术问题的作用相同，这种乙液、丙液水处理方式的一般性改变所能带来的预期效果是可以预见的。所以，对比文件1给出了将乙液与丙液分别加注射水、冷藏方法运用到权利要求4中的技术启示，对于中药制药领域的普通技术人员而言是显而易见的，无需付出创造性的劳动。

由上述分析可知，本领域普通技术人员在对比文件3所公开的技术方案的指引下，结合对比文件1的技术教导实现权利要求4所述的技术方案是显而易见的。因此，根据专利法第22条第3款的规定，本专利权利要求4不具有创造性。

对比文件1具体公开了大黄煎液分三次乙醇沉淀，苦参、大青叶与茵陈、柴胡药渣煎液三次醇沉，因此，从属权利要求5和6的附加技术特征已经在对比文件1中予以公开，因而，权利要求5和6分别相对于对比文件3和1的结合而言，同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。

根据以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。

三、决定

宣告第93110551.X号发明专利权全部无效。

当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。